12320

手机版

微信大众号

缓慢乙型肝炎防治攻略

2013-01-06

  缓慢乙型肝炎是我国常见的缓慢盛行症之一,严峻危害公民健康。为进一步规范缓慢乙型肝炎的防备、确诊和医治,中华医学会肝病学分会和中华医学会感患病学分会安排国内有关专家,在参阅国内外最新研讨成果的根底上,依照循证医学的准则,制订了本《攻略》。其间引荐定见所依据的依据共分为3 个等级5 个等次[1] ,文中以括号内斜体罗马数字标明。

  本《攻略》仅仅协助医师对乙型肝炎医治和防备作出正确决议计划,不是强制性规范;也不或许包含或处理缓慢乙型肝炎诊治中的一切问题。因而,临床医师在针对某一详细患者时,应充沛了解本病的最佳临床依据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的详细病况及其志愿的根底上,依据自己的常识和经历,拟定合理的医治计划。因为缓慢乙型肝炎的研讨开展敏捷,本《攻略》将依据需求不断更新和完善。

  一、病原学

  乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb ,为部分双链环状DNA。

  HBV 侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBV DNA 进入肝细胞核内,在宿主酶的效果下,以负链DNA 为模板延伸正链,修补正链中的裂隙区,构成共价闭合环状DNA (cccDNA) ,然后以cccDNA 为模板,在宿主RNA 聚合酶II 的效果下,转录成几种不同长短的mRNA ,其间3.5kb 的mRNA 含有HBV DNA 序列上悉数遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV 逆转录酶效果下,组成负链DNA; 再以负链DNA 为模板,在HBV DNA 聚合酶效果下,组成正链DNA,构成子代的部分双链环状DNA, 终究装配成完好的HBV,开释至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA 也可进入肝细胞核内,再构成cccDNA 并继续仿制。cccDNA 半寿 (衰) 期长,很难从体内彻底铲除[1, 2]。

  HBV 含4个部分堆叠的敞开读码框 (ORF),即前S/S 区、前C/C 区、P 区和X 区。前S/S 区编码大 (前S1、前S2 及S)、中 (前S2 及S)、小 (S) 3 种包膜蛋白;前C/C 区编码HBeAg 及HBcAg;P 区编码聚合酶;X 区编码X 蛋白。

  前C 区和根本中心启动子 (BCP) 的变异可发作HBeAg 阴性变异株。前C 区最常见的变异为G1896A 点骤变,构成中止暗码子 (TAG) ,不表达HBeAg。BCP 区最常见的变异是A1762T/G1764A 联合点骤变,挑选性地按捺前C mRNA 的转录,下降HBeAg 组成[3]。

  P 基因变异首要见于POL/RT 基因片段 (349~692 aa ,即rt1~rt344) 。在拉米夫定医治中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异,即由YMDD 变异为YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V),并常伴有rtL180M 变异,且受药物挑选而逐步成为对拉米夫定耐药的优势株[4] (Ⅰ)。

  S 基因变异可导致隐匿性HBV 感染(occult HBV infection) ,体现为血清HBsAg 阴性,但仍可有HBV 低水平仿制 (血清HBV DNA 常 < 104 仿制/ml)[5]。

  依据HBV 全基因序列差异≥8%或S 区基因序列差异≥4%,现在HBV 分为A~H 8 个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A 基因型缓慢乙型肝炎患者对干扰素医治的应对率高于D 基因型,B 基因型高于C 基因型;A 和D 基因型又高于B 和C 基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的效果没有确认。

  HBV 易发作变异。在HBV 感染者体内,常构成以一个优势株为主的相关骤变株病毒群,称为准种 (quasispecies),其切当的临床含义有待进一步证明。

  HBV 的抵抗力较强,但65℃10 h 、煮沸10 min 或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。

  二、盛行病学

  HBV感染呈世界性盛行,但不同区域HBV感染的盛行强度差异很大。据世界卫生安排报导,全球约20亿人曾感染过HBV,其间3.5亿人为缓慢HBV感染者,每年约有100 万人死于HBV感染所造成的的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC) [7]。

  我国属HBV感染高盛行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09% 。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率别离为4.51% 和9.51%[8] (Ⅲ)。我国盛行的HBV血清型首要是adrq+和adw2,少量为[9]ayw3 (首要见于新疆、西藏和内蒙古自治区);基因型首要为C型和B型[7] 。

  HBV 首要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性触摸传达。围生 (产) 期传达是母婴传达的首要办法,多为在临产时触摸HBV 阳性母亲的血液和体液传达 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传达首要发作于运用未经严厉消毒的医疗器械、打针器、侵入性医治操作和手术[1, 10] (Ⅱ-2),以及静脉内乱用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员作业中的意外露出、共用剃须刀和牙刷等也可传达 (Ⅲ)。与HBV 阳性者性触摸,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV 的危险性显着增高(Ⅰ)。

  因为对献血员施行严厉的HBsAg 筛查,经输血或血液制品引起的HBV 感染已较少发作。

  日常作业或日子触摸,好像一办公室作业 (包含共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液露出的触摸,一般不会感染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传达未被证明[27]。

  三、天然史

  人感染HBV 后,病毒继续6 个月仍未被铲除者称为缓慢HBV 感染。感染时的年纪是影响缓慢化的最首要要素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中,别离有90% 和25%~30% 将开展成缓慢感染[11] (Ⅰ)。其HBV 感染的天然史一般可分为3 个期,即免疫耐受期、免疫铲除期和非活动或低(非)仿制期[12]。免疫耐受期的特点是HBV 仿制活泼,血清HBsAg 和HBeAg 阳性,HBV DNA 滴度较高 (>105 仿制/ml) ,血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝安排学无显着反常。免疫铲除期体现为血清HBV DNA 滴度 >105 仿制/ml , 但一般低于免疫耐受期,ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 继续或间歇升高,肝安排学有坏死炎症等体现。非活动或低 (非) 仿制期体现为HBeAg 阴性,抗-HBe 阳性,HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限,ALT/AST 水平正常,肝安排学无显着炎症。

  在青少年和成人期感染HBV 者中,仅5%~10% 开展成缓慢,一般无免疫耐受期。前期即为免疫铲除期,体现为活动性缓慢乙型肝炎;后期可为非活动或低 (非) 仿制期,肝脏疾病缓解。不管是围生 (产) 期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV 者,在其非活动或低 (非) 仿制期的HBV 感染者中,部分患者又可再活动,呈现HBeAg 阳转;或发作前C 或C 区启动子变异,HBV再度活动,但HBeAg 阴性,两者均体现为活动性缓慢乙型肝炎。

  儿童和成人HBeAg 阳性缓慢乙型肝炎患者中,于5 和10 年后开展为非活动或低 (非) 仿制期的份额别离为50% 和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太区域对非活动或低[8](非) 仿制期缓慢HBV 感染者天然史的研讨尚不充沛,但有材料标明,这些患者可有肝炎重复发作。对一项684 例缓慢乙型肝炎的前瞻性研讨标明,缓慢乙型肝炎患者开展为肝硬化的估计年发作率为2.1%[15]。另一项对HBeAg 阴性缓慢乙型肝炎进行均匀9 年 (1~18.4 年) 随访,开展为肝硬化和HCC 的发作率别离为23%和4.4%[16,17] 。发作肝硬化的高危要素包含病毒载量高、HBeAg 继续阳性、ALT 水平高或重复动摇、嗜酒、兼并HCV、HDV 或HIV 感染等[18-20] (I)。HBeAg 阳性患者的肝硬化发作率高于HBeAg 阴性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。

  缓慢乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发作率约3%,5 年累计发作率约16%[10] (Ⅰ)。缓慢乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率别离为0%~2% 、14%~20% 和70%~86% 。其影响要素包含年纪、血洁白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10] (Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒医治后HBeAg 血清学转化,且HBV DNA 继续转阴和ALT 继续正常者的生存率较高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。

  HBV 感染是HCC 的重要相关要素,HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发作率显着高于单纯HBsAg 阳性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者发作HCC 的高危要素包含男性、年纪、嗜酒、黄曲霉素、兼并HCV 或HDV 感染、继续的肝脏炎症、继续HBeAg 阳性及HBV DNA 继续高水平 (≥105 仿制/ml) 等[10] (Ⅰ)。在6 岁曾经受感染的人群中,约25% 在成年时将开展成肝硬化和HCC[23](Ⅱ-2)。但有少部分与HBV 感染相关的HCC 患者无肝硬化依据。HCC 宗族史也是相关要素,但在相同的遗传布景下,HBV 病毒载量更为重要[24] (Ⅱ-3)。

  四、防备

  (一)乙型肝炎疫苗防备

  接种乙型肝炎疫苗是防备HBV 感染的最有用办法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫办理,对一切新生儿接种乙型肝炎疫苗,但疫苗及其接种费用需由家长付出;自2002年起正式纳入计划免疫,对一切新生儿免费接种乙型肝炎疫苗,但需付出接种费;自2005年6月1日起改为悉数免费。

  乙型肝炎疫苗的接种方针首要是新生儿[25],其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、常常触摸血液的人员、托幼安排作业人员、器官移植患者、常常承受输血或血液制品者、免疫功用低下者、易发作外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内打针毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共3 针,依照0、1、6 个月程序,即接种第1 针疫苗后,距离1 及6 个月打针

  第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好,要求在出世后24 h 内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内打针。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传达的维护率为87.8% [26] (Ⅱ-3)。

  对HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出世后24 h 内尽早打针乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),最好在出世后12 h 内,剂量应≥100 IU ,一起在不同部位接种10 μg 重组酵母或20μg 我国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,可显着进步阻断母婴传达的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出世后12 h 内先打针1 针HBIG,1 个月后再打针第2 针HBIG,并一起在不同部位接种一针10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗,距离1 和6 个月别离接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗 (各10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者便利,但其维护率高于前者。新生儿在出世12 h 内打针HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可承受HBsAg 阳性母亲的哺乳[29] (III)。

  对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗;对成人主张接种20μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗。对免疫功用低下或无应对者,应添加疫苗的接种剂量和针次;对3 针免疫程序无应对者可再接种3 针,并于第2次接种3 针乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs。

  接种乙型肝炎疫苗后有抗体应对者的维护效果一般至少可继续12 年,因而,一般人群不需求进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测,如抗-HBs< 10 mIU/ml ,可给予加

  强免疫[30] (Ⅲ)。

  (二) 传达途径防备

  大力推广安全打针 (包含针刺的针具),对牙科器械、内镜等医疗用具应严厉消毒。医务人员应依照医院感染办理中规范防备的准则,在触摸患者的血液、体液及分泌物时,均应戴手套,严厉避免医源性传达。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严厉消毒。留意个人卫生,

  不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg 阳性者,应接种乙型肝炎疫苗;对有多个性伴侣者应定时查看,加强办理,性交时运用安全套。对HBsAg 阳性的孕妈妈,应避免羊膜腔穿刺,并缩短临产时刻,确保胎盘的完好性,尽量削减新生儿露出于母血的时机。

  (三)意外露出HBV 后防备[31]

  介意外触摸HBV 感染者的血液和体液后,可依照以下办法处理:

  1.血清学检测应立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT 等,并在3 和6 个月内复查。

  2.自动和被迫免疫如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/ml 者,可不进行特别处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/ml 或抗-HBs 水平不详,应立即打针HBIG 200~400 IU ,并一起在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20μg),于1 和

  6 个月后别离接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗 (各20μg)。

  (四) 对患者和携带者的办理

  各级医务人员确诊急性或缓慢乙型肝炎患者时,应依照中华公民共和国盛行症防治法,及时向当地疾病防备操控中心 (CDC) 陈述,并应注明是急性乙型肝炎或缓慢乙型肝炎。主张对患者的家庭成员及其他亲近触摸者进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测,并对其间的易感者 (该3 种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。

  对急性或缓慢乙型肝炎患者,可依据其病况确认是否住院或在家医治。患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头号) 应严厉消毒,特别应加强对带血污染物的消毒处理。

  对缓慢HBV 携带者及HBsAg 携带者 (见本《攻略》“五、临床确诊”),除不能献血和国家法律规定不能从事的特别作业 (如服兵役等) 外,可照旧日子、学习和作业,但要加强随访。

  乙型肝炎患者和携带者的感染性凹凸,首要取决于血液中HBV DNA 水平,而与血清ALT 、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《攻略》“二十一、患者的随访”。

  五、临床确诊

  有乙型肝炎或HBsAg 阳性史超越6 个月,现HBsAg 和 (或) HBV DNA 仍为阳性者,可确诊为缓慢HBV 感染。依据HBV 感染者的血清学、病毒学、生化学实验及其他临床和辅佐查看成果,可将缓慢HBV 感染分为:

  (一) 缓慢乙型肝炎

  1.HBeAg 阳性缓慢乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 阳性,抗-HBe 阴性,血清ALT 继续或重复升高,或肝安排学查看有肝炎病变。

  2.HBeAg 阴性缓慢乙型肝炎血清HBsAg 和HBV DNA 阳性,HBeAg 继续阴性,抗-HBe 阳性或阴性,血清ALT 继续或重复反常,或肝安排学查看有肝炎病变。

  依据生化学实验及其他临床和辅佐查看成果,上述两型缓慢乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度 (见2000 年《病毒性肝炎防治计划》[32])

  (二) 乙型肝炎肝硬化

  乙型肝炎肝硬化是缓慢乙型肝炎开展的成果,肝安排学体现为弥漫性纤维化及假小叶构成,两者有必要一起具有才干作出肝硬化病理确诊。

  1.代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A 级。可有轻度乏力、胃口减退或腹胀症状,ALT 和AST 可反常,但尚无显着肝功用失代偿体现。可有门静脉高压征,如脾功用亢进及轻度食管胃底静脉曲张,但无食管胃底静脉曲张决裂出血、无腹水和肝性脑病等。

  2.失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B 、C 级。患者常发作食管胃底静脉曲张决裂出血、肝性脑病、腹水等严峻并发症。多有显着的肝功用失代偿,如血洁白蛋白<35g/L,胆红素>35μ mol/L,ALT 和AST 不同程度升高,凝血酶原活动度 (PTA) <60% 。亦可参照2001 年《病毒性肝炎防治计划》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或中止期[32]。

  (三) 携带者

  1.缓慢HBV 携带者血清HBsAg 和HBV DNA 阳性,HBeAg 或抗-HBe 阳性,但1 年内接连随访3 次以上,血清ALT 和AST 均在正常规模,肝安排学查看一般无显着反常。对血清HBV DNA 阳性者,应发动其做肝穿刺查看,以便进一步确诊和进行相应医治。

  2.非活动性HBsAg 携带者血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性,HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限,1 年内接连随访3 次以上,ALT 均在正常规模。肝安排学 查看显现:Knodell 肝炎活动指数( HAI) <4 或其他的半定量计分体系病变细微。

  (四) 隐匿性缓慢乙型肝炎

  血清HBsAg 阴性,但血清和 (或) 肝安排中HBV DNA 阳性,并有缓慢乙型肝炎的临床体现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe 和 (或) 抗-HBc 阳性。另约20%隐匿性缓慢乙型肝炎患者除HBVDNA 阳性外,其他HBV 血清学标志均为阴性。确诊需扫除其他病毒及非病毒要素引起的肝危害。

  六、实验室查看

  (一) 生化学查看

  1.ALT 和AST 血清ALT 和AST 水平一般可反映肝细胞危害程度,最为常用。

  2.胆红素一般血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高辨别。肝衰竭患者血清胆红素常较高,且呈进行性升高,每天上升≥1 倍正常值上限(ULN),可≥10×ULN;也可呈现胆红素与ALT 和AST 别离现象。

  3.凝血酶原时刻 (PT) 及 PTA PT 是反映肝脏凝血因子组成功用的重要方针, PTA 是PT 测定值的常用标明办法,对判别疾病开展及预后有较大价值,近期内PTA 进行性降至40%以下为肝衰竭的重要确诊规范之一,<20% 者提示预后不良。亦有用世界规范化比值 (INR) 来标明此项方针者,INR 值的升高同PTA 值的下降有相同含义。

  4.胆碱酯酶可反映肝脏组成功用,对了解病况轻重和监测肝病开展有参阅价值。

  5.血洁白蛋白反映肝脏组成功用,缓慢乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血洁白蛋白下降或球蛋白升高,体现为血洁白蛋白/球蛋白比值下降。

  6.甲胎蛋白 (AFP) 显着升高往往提示HCC,故用于监测HCC 的发作;AFP 升高也可提示很多肝细胞坏身后的肝细胞再生,或许有助于判别预后。但应留意AFP 升高的起伏、继续时刻、动态改动及其与ALT 、AST 的联系,并结合患者的临床体现和B 超等印象学查看成果进行归纳剖析。

  (二) HBV 血清学检测

  HBV 血清学标志包含HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc Ig M,现在常选用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免剖析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。HBsAg

  阳性标明HBV 感染;抗-HBs 为维护性抗体,其阳性标明对HBV 有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg 转阴而抗-HBs 转阳,称为HBsAg 血清学转化;HBeAg 阳性可作为HBV

  仿制和感染性高的方针;抗-HBe 阳性标明HBV 仿制水平低 (但有前C 区骤变者破例);HBeAg 转阴而抗-HBe 转阳,称为HBeAg 血清学转化;抗-HBc IgM 阳性提示HBV 仿制,多见于乙型肝炎急性期;抗-HBc 总抗体首要是抗-HBc IgG, 只需感染过HBV,不管病毒是否被铲除,此抗体均为阳性。

  为了解有无HBV 与丁型肝炎病毒 (HDV) 一起或堆叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM 和HDV RNA 。

  (三) HBV DNA 、基因型和变异检测

  1.HBV DNA 定性和定量检测反映病毒仿制状况或水平,首要用于缓慢HBV 感染的确诊、血清HBVDNA 及其水平的监测,以及抗病毒效果。

  2.HBV 基因分型常用的办法有:(1) 基因型特异性引物PCR 法;(2) 约束性片段长度多态性剖析法 (RFLP);(3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA);(4) PCR 微量板核酸杂交酶联免疫法;(5) 基因序列测定法等。但现在国内尚无经国家食物药品监督办理局 (SFDA) 正式赞同的HBV 基因分型试剂盒。

  3.HBV 耐药骤变株检测[33, 34] 常用的办法有:(1) HBV 聚合酶区基因序列剖析法;(2) 约束性片段长度多态性剖析法 (RFLP);(3) 荧光实时PCR 法;(4) 线性探针反向杂交法等。

  七、印象学确诊

  可对肝脏、胆囊、脾脏进行B 超、电子计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等查看。印象学查看的首要意图是辨别确诊和监测缓慢乙型肝炎的病况开展及发现肝脏的占位性病变如HCC 等。

  八、病理学确诊

  缓慢乙型肝炎的肝安排病理学特点是:显着的汇管区炎症,滋润的炎症细胞首要为淋巴细胞,少量为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞集合常引起汇管区扩展,并可损坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis ) ,又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis) 。汇管区炎症及其界面肝炎是缓慢乙型肝炎病变活动及开展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死,包含交融性坏死和桥形坏死等,随病变加剧而日趋显着。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度堆积,肝纤维化及纤维距离构成。如进一步加剧,可引起肝小叶结构紊乱,构成假小叶并开展为肝硬化。

  免疫安排化学法检测可显现肝细胞中有无HBsAg 和HBcAg 表达。HBsAg 胞浆弥漫型和胞膜型,以及HBcAg 胞浆型和胞膜型表达提示HBV 仿制活泼;HBsAg 包容体型和周边型及HBcAg 核型表达则提示肝细胞内存在HBV。

  缓慢乙型肝炎肝安排炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S),可参照 2001 年《病毒性肝

  炎防治计划》[32]。现在世界上常用Knodell HAI 评分体系,亦可选用Ishak、Scheuer 和Chevallier 等评分体系或半定量计分计划,了解肝脏炎症坏死和纤维化程度,以及点评药物效果[35-38]。

 

  九、医治的总体方针

  缓慢乙型肝炎医治的总体方针是:最大极限地长时刻按捺或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延平缓阻挠疾病开展,削减和避免肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发作,然后改进日子质量和延伸存活时刻。

  缓慢乙型肝炎医治首要包含抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症医治,其间抗病毒医治是要害,只需有习惯证,且条件答应,就应进行规范的抗病毒医治。

  十、抗病毒医治的一般习惯证[39-42]

  一般习惯证包含:(1) HBV DNA ≥105 仿制/m l (HBeAg 阴性者为≥104 仿制/ml);(2) ALT

  ≥ 2×ULN;如用干扰素医治,ALT 应≤10×ULN,血总胆红素水平应<2×ULN;(3) 如ALT <2 ×ULN, 但肝安排学显现Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎症坏死。

  具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒医治;对达不到上述医治规范者,应监测病况改动,如继续HBV DNA 阳性,且ALT 反常,也应考虑抗病毒医治 (III)。

  应留意扫除由药物、酒精和其他要素所造成的的ALT 升高,也应扫除因运用降酶药物后ALT 暂时性正常。在一些特别病例如肝硬化,其AST 水平可高于ALT ,对此种患者可参阅AST 水平。

  十一、抗病毒医治应对[39-42]

  医治应对包含多项内容,有多种分类办法。

  (一) 单项应对

  1.病毒学应对 (virological response) 指血清HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限,或较基线下降≥2 log10。

  2.血清学应对 (serological response) 指血清HBeAg 转阴或HBeAg 血清学转化或HBsAg 转阴或HBsAg 血清学转化。

  3.生化学应对 (biochemical response) 指血清ALT 和AST 康复正常。

  4.安排学应对 (histological response) 指肝脏安排学炎症坏死或纤维化程度改进到达某一规

  定值。

  (二) 时刻次序应对

  1. 初始或前期应对(initial or early response) 医治12 周时的应对。

  2.医治完毕时应对 (end-of-treatment response) 医治完毕时应对。

  3.耐久应对 (sustained response) 医治完毕后随访6 个月或12 个月以上,效果坚持不变,无复发。

  4.坚持应对 (maintained response) 在抗病毒医治期间体现为HBV DNA 检测不到 (PCR 法)

  或低于检测下限,或ALT 正常。

  5.反弹 (breakthrough) 到达了初始应对,但在未更改医治的状况下,HBV DNA 水平从头升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT 升高。有时也指ALT 和AST 复常后,在未更改医治的状况下再度升高,但应扫除由其他要素引起的ALT 和AST 升高。

  6.复发 (relapse) 到达了医治完毕时应对,但停药后HBV DNA 从头升高或阳转,有时亦指ALT 和AST 在停药后的再度升高,但应扫除由其他要素引起的ALT 和AST 升高。

  (三)联合应对 (combined response)

  1.彻底应对(complete response, CR) HBeAg 阳性缓慢乙型肝炎患者,医治后ALT 康复正常, HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清学转化; HBeAg 阴性缓慢乙型肝炎患者,医治后ALT 康复正常, HBV DNA 检测不出 (PCR 法)。

  2.部分应对(partial response, PR) 介于彻底应对与无应对之间。如HBeAg 阳性缓慢乙型肝炎患者,医治后ALT 康复正常,HBV DNA <105 仿制/ml ,但无HBeAg 血清学转化。

  3.无应对 (non- response, NR) 未到达以上应对者。

  十二、干扰素医治

  荟萃剖析标明,HBeAg 阳性患者经一般干扰素α (一般IFN α) 医治4~6 个月后,医治组和未医治组HBV DNA 转阴率 (杂交法) 别离为37% 和17%,HBeAg 转阴率别离为33%和12%,HBsAg 转阴率别离为7.8% 和1.8% ,其效果与基线血清ALT 水平缓肝安排学病变程度呈正相关[39] (Ⅱ)。有关HBeAg 阴性患者的4 次随机对照实验标明,医治完毕时应对率为38%~90% ,但耐久应对率仅为10%~47% ( 均匀24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人报导,一般IFNα 阶段至少1 年才干获得较好的效果[42-44](Ⅱ)。

  一般IFN α (5MU 皮下打针,每日1 次) 医治缓慢乙型肝炎患者,其间部分患者可呈现ALT 升高,少量患者乃至呈现黄疸。医治代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功用失代偿的发作率为<1%[45] (Ⅱ)。

  世界多中心随机对照临床实验显现,用聚乙二醇化干扰素α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 医治HBeAg 阳性缓慢乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48 周并停药随访24 周, HBeAg 血清学转化率为32%[46, 47];BeAg 阴性患者 (60%为亚洲人) 医治48 周后随访24 周,HBV DNA <2×104 仿制/ml 的患者为43%[48] ,随访48 周时为42%。亚太区域一项II 期临床研讨显现,每周1 次PegIFN α-2a (40 KD) 医治24 周,随访24 周时的HBeAg 血清学转化率高于一般IFNα (32%:25%,P<0.05)[49]。单用PegIFNα-2b (12 KD) 或与拉米夫定联合运用医治HBeAg 阳性缓慢乙型肝炎52 周,停药后随访26 周,两组HBeAg 血清学转化率均为29%[6]。PegIFN α-2a (40 KD) 在我国已被赞同用于医治缓慢乙型肝炎。

  对一般IFNα医治后复发的患者,再用一般IFNα医治仍可获得效果[42, 50] (Ⅱ),亦可换用其他一般干扰素α亚型、PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物医治 (III)。

  (一) 干扰素抗病毒效果的猜测要素

  有下列要素者常可获得较好的效果:(1) 医治前高ALT 水平;(2) HBV DNA< 2×108 仿制/ml;

  (3) 女人; (4) 病程短;(5) 非母婴传达;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对医治的依从性好;(8) 无HCV、HDV 或HIV 兼并感染者。其间医治前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性别是猜测效果的首要要素[51-54](II)。医治12 周时的前期病毒学应对对猜测效果也很重要。

  (二) 干扰素医治的监测和随访

  医治前应查看:(1) 生化学方针,包含ALT 、AST、胆红素、白蛋白及肾功用;(2) 血常规、甲状腺功用、血糖及尿常规;(3) 病毒学标志,包含HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状况或水平;(4) 关于中年以上患者,应作心电图查看和测血压;(5) 扫除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以扫除妊娠。

  医治过程中应查看:(1) 开端医治后的第1 个月,应每1~2 周查看1 次血常规,往后每月查看1 次,直至医治完毕;(2) 生化学方针,包含ALT 、AST 等,医治开端后每月1 次,接连3 次,往后随病况改进可每3 个月1 次;(3) 病毒学标志,医治开端后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;(4) 其他,每3 个月检测1 次甲状腺功用、血糖和尿常规等方针;如医治前就已存在甲状腺功用反常,最好先用药物操控甲状腺功用反常,然后再开端干扰素医治,一起应每月查看甲状腺功用;医治前已患糖尿病者,也应先用药物操控糖尿病,然后再开端干扰素医治;(5)

  应定时点评精力状况,特别是对呈现显着郁闷症和有自杀倾向的患者,应立即停药并亲近监护。

  (三) 干扰素的不良反应及其处理[53]

  干扰素的首要不良反应包含:

  1.流感样症候群体现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前打针IFN α,或在打针干扰素一起服用解热镇痛药,以减轻流感样症状 (III)。随阶段开展,此类症状可逐步减轻或消失。

  2.一过性骨髓按捺首要体现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板削减。如中性粒细胞肯定计数≤1.0×109/L,血小板 < 50×109/L,应下降IFN α 剂量;1~2 周后复查,如康复,则逐步添加至原量。如中性粒细胞肯定计数≤0.75×109/L,血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞显着下降者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 医治 (Ⅲ)。

  3.精力反常可体现为郁闷、妄想症、重度焦虑等精力病症状。因而,运用干扰素前应点评患者的精力状况,医治过程中也应亲近调查。抗郁闷药可缓解此类不良反应 (III),但对症状严峻者,应及时停用IFN α。

  4.干扰素可诱导发作自身抗体和自身免疫性疾病包含抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。大都状况下无显着临床体现,部分患者可呈现甲状腺疾病 (甲状腺功用减退或亢进)、糖尿病、血小板削减、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和体系性红斑狼疮样归纳征等,严峻者应停药。

  5.其他罕见的不良反应包含肾脏危害 (间质性肾炎、肾病归纳征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发作上述反应时,应中止干扰素医治。

  (四) 干扰素医治的禁忌证

  干扰素医治的肯定禁忌证包含:妊娠、精力病史 (如严峻郁闷症)、未能操控的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经操控的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、医治前中性粒细胞计数 <1.0 × 109/L 和医治前血小板计数 <50 × 109/L。

  干扰素医治的相对禁忌证包含:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往郁闷症史、未操控的糖尿病、未操控的高血压、总胆红素>51 μmol/L 特别是以直接胆红素为主者。

  十三、核苷(酸)类似物医治

  (一) 拉米夫定 (lamivudine)

  国内外随机对照临床实验标明,每日口服100 mg 可显着按捺HBV DNA 水平, HBeAg 血清学转化率随医治时刻延伸而进步,医治1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清转化率别离为16% 、17% 、23%、28%和35%[55] ;医治前ALT 水平较高者,一般HBeAg 血清学转化率也较高[56-60] 。长时刻医治能够减轻炎症,下降肝纤维化和肝硬化的发作率[1, 2]。随机对照临床实验标明,本药可下降肝功用失代偿和HCC 发作率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改进肝功用,延伸生存期[61-63] 。国外研讨成果显现,拉米夫定医治儿童缓慢乙型肝炎的效果与成人类似,安全性杰出[64, 65] 。

  对乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与HBIG 联用,可显着下降肝移植后HBV 再感染,并可削减HBIG 剂量。

  随用药时刻的延伸患者发作病毒耐药变异的份额增高 (第1、2、3、4 年别离为14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 然后约束其长时刻运用。部分病例在发作病毒耐药变异后会呈现病况加剧,少量乃至发作肝功用失代偿[68]。别的,部分患者在停用本药后,会呈现HBV DNA 和ALT 水平升高69],单个患者乃至可发作肝功用失代偿。我国SFDA 已赞同拉米夫定用于肝功用代偿的成年缓慢乙型肝炎患者。

  (二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)

  现在临床运用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒效果。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床实验标明,在HBeAg阳性缓慢乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可显着按捺HBV DNA 仿制[70], 运用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 仿制/ml) 别离为28%、45%和56%,HBeAg血清学转化率别离为12%、29% 和43%;

  其耐药发作率别离为0%、1.6%和3.1% [71];医治HBeAg 阴性者1、2、3年的耐药发作率别离为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有用[75, 76]。在较大剂量时有必定肾毒性,首要体现为血清肌酐的升高和血磷的下降,但每日10 mg 剂量对肾功用影响较小[77],每日10 mg ,医治48~96 周,约有2%~3% 患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因而,对运用阿徳福韦酯医治者,应定时监测血淸肌酐和血磷。

  阿德福韦酯已获我国SFDA 赞同用于医治缓慢乙型肝炎,其习惯证为肝功用代偿的成年缓慢乙型肝炎患者。本药特别适合于需长时刻用药或已发作拉米夫定耐药者。

  (三) 恩替卡韦 (entecavir)

  恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III 期临床研讨标明,成人每日口服0.5 mg 能有用按捺HBV DNA 仿制,效果优于拉米夫定[78, 79];III 期临床研讨标明,对发作YMDD 变异者将剂量进步至每日1mg 能有用按捺HBV DNA 仿制[80]。对初治患者医治1 年时的耐药发作率为0,但对已发作YMDD 变异患者医治1 年时的耐药发作率为5.8%[81] 。我国SFDA 也已赞同用于医治缓慢乙型肝炎患者。

  (四) 运用核苷 (酸) 类似物医治时的监测和随访

  医治前查看:(1) 生化学方针包含ALT 、AST、胆红素、白蛋白等;(2) 病毒学标志包含HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状况或水平;(3) 依据病况需求,检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。别的,有条件的单位医治前后可行肝穿刺查看。

  医治过程中应对相关方针定时监测和随访,以点评效果和进步依从性:(1) 生化学方针医治开端后每月1 次,接连3 次,往后随病况改进可每3 个月1 次;(2) 病毒学标志医治开端后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;(3) 依据病况需求,检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等方针。

  不管医治前HBeAg 阳性或阴性患者,于医治1 年时仍可检测到HBV DNA ,或HBV DNA 下降<2 log10 者,应改用其他抗病毒药医治 (可先堆叠用药1~3 个月)。但对肝硬化或肝功用失代偿患者,不行容易停药。

  十四、免疫调节医治

  免疫调节医治是缓慢乙型肝炎医治的重要手法之一,但现在尚缺少乙型肝炎特异性免疫医治办法。胸腺肽α1 可增强非特异性免疫功用,不良反应小,运用安全,关于有抗病毒习惯证,但不能耐受或不肯承受干扰素和核苷 (酸) 类似物医治的患者,有条件可用胸腺肽α1 1.6mg ,每周2 次,皮下打针,阶段6 个月 (II-3)。

  十五、其他抗病毒药物及中药医治

  苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取,已制成静脉内和肌肉内打针剂及口服制剂。我国的临床研讨标明,本药具有改进肝脏生化学方针及必定的抗HBV 效果[82-84] 。但其抗HBV 的切当效果需求进一步扩展病例数,进行严厉的多中心随机对照临床实验加以验证。

  中医中药医治缓慢乙型肝炎在我国运用广泛,但大都药物缺少严厉随机对照研讨,其抗病毒效果需求进一步验证。

  十六、关于联合医治

  1.不引荐干扰素联合拉米夫定医治HBeAg 阳性或阴性缓慢乙型肝炎 (I)。对IFN α、拉米夫定序贯医治的效果需求进一步研讨 (Ⅱ-2)。

  2.不引荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发作拉米夫定耐药骤变的缓慢乙型肝炎患者(I)。

  3.有研讨报导,拉米夫定和胸腺肽α1 的联合医治可进步耐久应对率,但需求进一步证明。

  4.干扰素或拉米夫定与其他药物 (包含中草药) 联合医治缓慢乙型肝炎的效果也需进一步证明。

  十七、抗病毒医治的引荐定见

  (一) 缓慢HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对缓慢HBV 携带者,应发动其做肝安排学查看,如肝安排学显现Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎症坏死者,需进行抗病毒医治。如肝炎病变不显着或未做肝安排学查看者,主张暂不进行医治。非活动性HBsAg 携带者一般不需医治。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和印象学查看,一旦呈现ALT ≥2×ULN,且一起HBV DNA 阳性,可用IFN α 或核苷 (酸) 类似物医治 (Ⅱ-2)。

  (二) HBeAg 阳性缓慢乙型肝炎患者

  关于HBV DNA 定量≥ 1×105 仿制/ml,ALT 水平≥2×ULN 者,或ALT<2×ULN 但肝安排学显现Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎症坏死者,应进行抗病毒医治。可依据详细状况和患者的志愿,选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物医治。对HBV DNA 阳性但低于1×105 仿制/ml 者,经监测病况3 个月,HBV DNA 仍未转阴,且ALT 反常,则应抗病毒医治 (III)。

  1.一般IFN

  α 5 MU( 可依据患者的耐受状况恰当调整剂量),每周3 次或隔日1 次,皮下或肌肉内打针,一般阶段为6 个月 (I)。如有应对,为进步效果亦可延伸阶段至1 年或更长[52] (II)。应留意剂量及阶段的个体化。如医治6 个月无应对者,可改用其他抗病毒药物。

  2.PegIFN α-2a 180 μg,每周1 次,皮下打针,阶段1 年 (I)。剂量应依据患者耐受性等因

  素决议。

  3.拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服。医治1 年时,如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限,ALT 复常,HBeAg 转阴但未呈现抗-HBe 者,主张继续用药,直至HBeAg 血清学转化,经监测2 次 (每次至少距离6 个月),仍坚持不变者能够停药[85] (II),但停药后需亲近监测肝脏生化学和病毒学方针。

  4.阿德福韦酯 10 mg ,每日1 次口服。阶段可参照拉米夫定 [85](II)。

  5.恩替卡韦 0.5mg ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ,每日1 次口服。阶段可参照拉米夫定。

  (三) HBeAg 阴性缓慢乙型肝炎患者

  HBV DNA 定量≥1×104 仿制/ml,ALT 水平≥2×ULN 者,或ALT<2ULN ,但肝安排学查看显现Knodell HAI ≥4,或G2 炎症坏死者,应进行抗病毒医治。因为难以确认医治结尾,因而,应医治至检测不出HBV DNA (PCR 法),ALT 复常。此类患者复发率高,阶段宜长,至少为1 年 (I)。

  因需求较长时刻医治,最好选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发作

  率低的核苷 (酸) 类似物医治。对达不到上述引荐医治规范者,则应监测病况改动,如继续HBVDNA 阳性,且ALT 反常,也应考虑抗病毒医治 (III)。

  1.一般IFN

  α 5MU ,每周3 次或隔日1 次,皮下或肌肉内打针,阶段至少1 年 (I)。

  2.PegIFN α-2a 180μg,每周1 次,皮下打针,阶段至少1 年 (I)。

  3.阿德福韦酯 10 mg ,每日1 次口服,阶段至少1 年。当监测3 次 (每次至少距离6 个月)

  HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时能够停药[87](II)。

  4.拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服,阶段至少1 年。医治结尾同阿德福韦酯[87] (II)。

  5.恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg) ,每日1 次口服。阶段可参照阿德福韦

  酯。

  (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg 阳性者的医治指征为HBV DNA ≥105 仿制/ml,HBeAg 阴性者为HBV DNA ≥104 仿制/ml,ALT 正常或升高。医治方针是延平缓下降肝功用失代偿和HCC 的发作。

  1.拉米夫定 100 mg ,每日1 次口服。无固定阶段,需长时刻运用。

  2.阿德福韦酯 10 mg ,每日1 次口服。无固定阶段,需长时刻运用。

  3.干扰素因其有导致肝功用失代偿等并发症的或许,应非常稳重。如认为有必要,宜从小剂量开端,依据患者的耐受状况逐步添加到预订的医治剂量 (III)。

  (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

  医治指征为HBV DNA 阳性,ALT 正常或升高。医治方针是通过按捺病毒仿制,改进肝功用,以推迟或削减肝移植的需求,抗病毒医治只能推迟疾病开展,但自身不能改动终晚期肝硬化的终究结局。干扰素医治可导致肝衰竭,因而,属禁忌证 (Ⅱ)。

  关于病毒仿制活泼和炎症活动的失代偿期肝硬化患者,在其知情赞同的根底上,可给予拉米夫定医治,以改进肝功用,但不行随意停药。一旦发作耐药变异,应及时加用其他已赞同的能医治耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。

  (六) 运用化疗和免疫按捺剂医治的患者

  关于因其他疾病而承受化疗、免疫按捺剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 医治的HBsAg 阳性者,即便HBV DNA 阴性和ALT 正常,也应在医治前1 周开端服用拉米夫定,每日100 mg ,化疗和免疫按捺剂医治中止后,应依据患者病况决议拉米夫定停药时刻 (II-1, II-3)。对拉米夫定耐药者,可改用其他已赞同的能医治耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可呈现复发,乃至病况恶化,应非常留意。

  (七) 肝移植患者

  关于拟承受肝移植手术的HBV 感染相关疾病患者,应于肝移植术前1~3 个月开端服用拉米夫定,每日 100 mg 口服,术中无肝期加用HBIG,术后长时刻运用拉米夫定和小剂量HBIG (第1 周每日800 IU ,往后每周800 IU) ,并依据抗-HBs 水平调整HBIG 剂量和用药距离 (一般抗-HBs 谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml ,术后半年内最好大于500 mIU/ml) ,但抱负的阶段有待进一步确认(II-1)。关于发作拉米夫定耐药者可选用其他已赞同的能医治耐药变异的核苷 (酸) 类似物。

  (八) 其他特别状况的处理

  1.一般IFNα医治无应对患者通过规范的一般IFNα医治无应对患者,再次运用一般IFN α医治的效果很低 (Ⅱ)。可试用PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物医治 (III)。

  2.强化医治指在医治初始阶段每日运用一般IFN α,接连2~3 周后改为隔日或每周3 次的医治。现在对此疗法定见纷歧,因而不予引荐 (Ⅲ)。

  3. 运用核苷 (酸) 类似物发作耐药骤变后的医治拉米夫定医治期间可发作耐药骤变,呈现“反弹”, 主张加用其他已赞同的能医治耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I) 并堆叠1~3 个月或依据HBV DNA 检测阴性后调换拉米夫定;也可运用IFN-α (主张堆叠用药1~3 个月)。

  4.停用核苷 (酸) 类似物后复发者的医治如停药前无拉米夫定耐药,可再用拉米夫定医治,

  或其他核苷 (酸) 类似物医治。如无禁忌证,亦可用IFNα医治 (III)。

  (九) 儿童患者

  12 岁以上缓慢乙型肝炎患儿,其一般IFNα 医治的习惯证、效果及安全性与成人类似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超越10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情赞同的根底上,也可按成人的剂量和阶段用拉米夫定医治 (I)。

  十八、抗炎保肝医治

  肝脏炎症坏死及其所造成的的肝纤维化是疾病开展的首要病理学根底,因而如能有用按捺肝安排炎症,有或许削减肝细胞损坏和推迟肝纤维化的开展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较清晰,有不同程度的抗炎、抗氧化、维护肝细胞膜及细胞器等效果,临床运用这些制剂可改进肝脏生化学方针 (Ⅱ-2,II-3)。联苯双酯和双环醇等也可下降血清氨基转移酶特别是ALT 水平。

  抗炎保肝医治仅仅归纳医治的一部分,并不能替代抗病毒医治。关于ALT 显着升高者或肝安排学显着炎症坏死者,在抗病毒医治的根底上可恰当选用抗炎和保肝药物。不宜一起运用多种抗炎保肝药物,避免加剧肝脏担负及因药物间相互效果而引起不良效应。

  十九、抗纤维化医治

  有研讨标明,经IFNα或核苷 (酸) 类似物抗病毒医治后,肝安排病理学可见纤维化乃至肝硬化有所减轻,因而,抗病毒医治是抗纤维化医治的根底。

  依据中医学理论和临床经历,肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证领域,因而,对缓慢乙型肝炎肝纤维化及前期肝硬化的医治,多以益气养阴、活血化瘀为主,兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报导,国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药丹方均有必定效果。往后应依据循证医学原理,依照新药临床研讨办理规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床实验,并注重肝安排学查看成果,以进一步验证各种中药丹方的抗肝纤维化效果。

  二十、抗病毒医治的药物挑选和流程

  现在国内外公认有用的抗HBV 药物首要包含干扰素类和核苷 (酸) 类似物,并各有其优缺陷。前者的长处是阶段相对固定,HBeAg 血清学转化率较高,效果相对耐久,耐药变异较少,其缺陷是需求打针给药,不良反应较显着,不适于肝功用失代偿者。后者的长处是口服给药,按捺病毒效果强,不良反应少而细微,可用于肝功用失代偿者,其缺陷是阶段相对不固定,HBeAg 血清学转化率低,效果不行耐久,长时刻运用可发作耐药变异,停药后可呈现病况恶化等。临床医师应依据自己的专业常识和临床经历,在归纳考虑患者详细病况及其个人志愿的根底上,在本《攻略》的准则框架下确认个体化的医治计划 (见流程图)。

  二十一、患者随访

  医治完毕后,不管有无医治应对,停药后半年内至少每2 个月检测1 次ALT 、AST 、血清胆红素 (必要时)、HBV 血清学标志和HBV DNA ,往后每3~6 个月检测1 次,至少随访12 个月。随访中如有病况改动,应缩短随访距离。

  关于继续ALT 正常且HBV DNA 阴性者,主张每6 个月进行HBV DNA 、ALT 、AFP 和B 超查看。关于ALT 正常但HBV DNA 阳性者,主张每3 个月检测1 次HBV DNA 和ALT ,每6 个月进行AFP 和B 超查看;如有或许,应作肝穿刺查看。

  关于缓慢乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC 高危患者 (>40 岁,男性、嗜酒、肝功用不全或已有AFP 增高),应每3~6 个月检测AFP 和腹部B 超 (必要时作CT 或MRI),曾经期发现HCC。

  对肝硬化患者还应每1~2 年进行胃镜查看或上消化道X 线造影,以调查有无食管胃底静脉曲张及其开展状况。